Viele Antipsychotika haben antidepressive Wirkungen, und die Versuche, die zugrunde liegenden Mechanismen zu erklären, bleiben stets ein Stück weit spekulativ. Bei Sulpirid – wie auch bei einigen strukturell ähnlichen Substanzen (z. B. Amisulprid) – gibt es zwei bekannte Erklärungsansätze, wobei die Substanzen sehr wahrscheinlich noch weitere Wirkungen im zentralen Nervensystem haben, die wir bislang nicht vollständig verstehen:
- Der wahrscheinlichste Mechanismus besteht darin, dass Sulpirid in den bei Depressionen eingesetzten niedrigen Dosierungen (<300mg pro Tag) präsynaptische Dopamin-Autorezeptoren blockiert und dadurch indirekt die dopaminerge Neurotransmission in bestimmten Hirnregionen erhöht. Ein Autorezeptor funktioniert ähnlich wie ein Thermostat – er befindet sich auf der sendenden (präsynaptischen) und nicht auf der empfangenden (postsynaptischen) Nervenzelle. Wenn der betreffende Neurotransmitter (hier Dopamin) an diesen Autorezeptor bindet, signalisiert er der Nervenzelle, dass genug Dopamin vorhanden ist, woraufhin die Dopaminausschüttung reduziert wird.
Die meisten Antipsychotika blockieren postsynaptische Dopaminrezeptoren – also die Rezeptoren auf der empfangenden Nervenzelle. Sulpirid tut das auch, allerdings erst bei höheren Dosierungen. In niedrigeren Dosierungen blockiert es bevorzugt die präsynaptischen Autorezeptoren. In der Folge schüttet die sendende Nervenzelle mehr Dopamin aus als normalerweise, da das Sulpirid verhindert, dass sie das Signal empfängt, dass bereits ausreichend Dopamin vorhanden ist.
Man kann sich das so vorstellen, als würde man einen Heizlüfter direkt neben den Thermostat einer laufenden Klimaanlage stellen – das System denkt, es sei wärmer als es tatsächlich ist, woraufhin die Klimaanlage weiterkühlt und der Raum viel kälter wird als ursprünglich eingestellt.
- Ein zweiter möglicher Mechanismus ist, dass Sulpirid GHB-Rezeptoren (Gamma-Hydroxybuttersäure-Rezeptoren) hochreguliert. GHB ist eine Substanz, die Entspannung fördert und Angst reduziert. Aufgrund dieser Wirkungen wird sie missbräuchlich konsumiert und kann in höheren Dosen als K.-o.-Tropfen verwendet werden. Der Körper produziert jedoch selbst in sehr kleinen Mengen GHB, weshalb wir auch Rezeptoren dafür im Gehirn besitzen.
Wenn man sich eine Nervenzelle als Radio vorstellt, bei dem der Rezeptor die Antenne ist, dann bedeutet „Hochregulation“ in etwa, die Lautstärke zu erhöhen – oder, genauer gesagt, eine größere Antenne zu bauen.
Rezeptoren sind Proteine, die von bestimmten Genen codiert werden. Jede Zelle im Körper enthält zwar sämtliche Gene, aber sie sehen unterschiedlich aus (z. B. Hautzellen vs. Nervenzellen), weil bestimmte Gene aktiviert und andere deaktiviert sind. Gene lassen sich jedoch nicht nur ein- und ausschalten, sondern auch „hochregulieren“ (mehr Produktion des betreffenden Proteins) oder „herunterregulieren“ (weniger).
Ein Beispiel: Wenn jemand heroinabhängig ist, braucht der Körper mit der Zeit immer mehr Heroin für die gleiche Wirkung. Ein Grund dafür ist, dass das Gehirn die sogenannten mu-Opioid-Rezeptoren herunterreguliert – es gibt also weniger Rezeptoren, an die das Heroin binden kann. Der Körper strebt stets ein Gleichgewicht (Homöostase) an. Wenn also zu viel oder zu wenig eines bestimmten Signals vorliegt, passt er sich entsprechend an.
Das bedeutet hier, dass das körpereigene GHB stärker wirkt als sonst – was zu mehr Entspannung und weniger Angst führt.
Wichtig: Diese beiden Mechanismen schließen sich nicht gegenseitig aus – wahrscheinlich tragen beide zur antidepressiven Wirkung von Sulpirid bei (ähnlich wie bei anderen Antipsychotika aus der Benzamid-Gruppe).